虽然毛利家在实力上已经在安艺、备后两国无人出其右者，但是在政治上仍然是从属于大内家的旗下国人领主而已，因此大部分的军事扩张即使是名义上的，也还是需要大内家在毛利家背后支持的。
然而，如今的大内义隆在陶晴贤等大内家重臣的联手下被害，大内家的威名也今非昔比，陶晴贤一方当然还是希望现有的格局不变，在毛利家还有利用价值的时候继续以最大限度地进行利用。当毛利家有机会成为脱缰的野马，意图自立门户，不受大内家控制之时，就要进行及时打击。
当然，前提是大内家上下对于时机以及实力是否能拿捏得住。
早在讨伐反叛的吉见家之前，陶晴贤就隐隐约约感到毛利家在西国扩张的势头有些不受大内家控制了，于是就派出重臣江良房荣至安艺国，并进驻重镇要地境山城和旗返城，以免之后的形势愈发不可控制。
陶晴贤派出重臣进入安艺驻守重镇要地的用意也是非常明显，这也使得早就在考虑自立门户的毛利家更加坚定了自立门户的决心。而陶晴贤请求毛利元就出兵支援讨伐吉见家也只不过是在试探毛利家的态度罢了。
但是，陶晴贤却并没有想到，自己的这一举动竟然会一举引发了毛利家上下强烈的反大内家声潮。尤其是以毛利元就的长子毛利隆元为首的大部分家臣极力反对毛利元就继续与陶晴贤进行合作，认为毛利家是时候要与大内家分道扬镳了。
而陶晴贤也没有因此坐以待毙，除了一方面派人前往毛利家请求援兵支援以外，另一方面，他还开始进行调略寝反的工作，试图将毛利元就收降的安艺国人领主们招至自己一方，以此来削弱毛利家的实力。
正所谓人算不如天算。
平贺广相在收到陶晴贤的密信后，不仅没有对此做出回应，反而将陶晴贤的密书直接交给了毛利元就手中，以示自己重视与毛利家的关系。
最终，陶晴贤自己的一系列失误导致大内家与毛利家之间的关系彻底破裂，接下来两家刀兵相见也只是时间问题了。
番茄
天文二十三年，五月。毛利元就、毛利隆元对外宣布与正式大内家绝交。
在面对毛利家的突然翻脸，而且迅速对安艺境内大内家驻守的重镇要地进行突袭后，陶晴贤此刻除了感到异常愤怒，只能被迫派兵至周防国的境目地带进行设防。然而，同年六月，大内家在折敷田之战惨败，总大将宫川长房被讨取，毛利家继续将势力延伸至周防的危急也迫在眉睫。
陶晴贤为了避免两线作战，只能尽快结束与吉见家的战事，而后才能回师与毛利家决一死战。
与此同时，毛利元就也没有闲着，除了在安艺、周防两国频繁用兵以外，他还派人前往九州引诱当地国人领主对大内家举起反旗，进一步分散大内家的注意力和实力。
毛利元就为了为了能确保自己牢牢控制濑户内海的控制权，方便自己将来与陶晴贤进行决战，于是就将自己的外孙女嫁给了来岛水军众的头领来岛通康，以此来拉拢来岛水军众站到毛利家的一方来，还是将来成为毛利家左右西国地区大局的最重要的一枚棋子。
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